原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，以血小板破坏加速和生成受损为特征。ITP的致病机制复杂且呈异质性，其中Fcγ受体介导的巨噬细胞吞噬导致的血小板清除增强，对于ITP发病起关键作用[1,2]。
脾酪氨酸激酶（Syk）是免疫受体信号转导的调节因子，在吞噬过程中，其在Fcγ受体介导的信号通路（包括细胞增殖、分化、存活、免疫调节和细胞骨架重排）中发挥关键作用，因此可作为ITP治疗潜在的新靶点。2018年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Syk抑制剂福他替尼（Fostamatinib），用于既往治疗疗效欠缺的持续性/慢性ITP患者。然而，Fostamatinib的缓解率较低，总体缓解率为43%（43/101），持久缓解率为18%（18/101）；同时缺乏在中国人群的研究报道。因此，Syk抑制剂在中国ITP患者中的安全性和疗效有待研究[3,4-6]。索乐匹尼布（HMPL-523）是一种小分子、强效、选择性和口服的Syk抑制剂，在临床前研究中表现出了增加血小板计数安全性和有效性的能力。
2023年4月5日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）杨仁池主任领衔的国内多中心团队在《The Lancet Haematology》（IF=30.153）在线发布了题为“Sovleplenib (HMPL-523), a novel Syk inhibitor, for patients with primary immune thrombocytopenia in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2 study”的研究论文。此研究发现了Syk抑制剂索乐匹尼布在中国ITP患者中具有持久有效率，揭示了索乐匹尼布治疗ITP的潜在持久获益疗效。
索乐匹尼布的1b/2期临床研究采用随机双盲、安慰剂对照的试验设计，索乐匹尼布与安慰剂的随机比例为3：1。研究包含剂量递增和剂量扩展阶段，每个阶段均包含0-8周随机双盲治疗期及16周索乐匹尼布开放标签治疗期。研究初始，设置了以下递增剂量组：100 mg每日一次（QD）、200 mg QD、300 mg QD。药物安全监查委员会（SRC）结合各剂量组28天安全观察期的安全性数据和研究期间的药代动力学参数（PK）、疗效及安全性数据，新增400 mg QD递增剂量组。综合PK、疗效及安全性数据确定2期推荐剂量（RP2D）后，在RP2D剂量组按3：1纳入扩展期的患者，进一步研究索乐匹尼布的疗效和安全性。
自2019年5月30日至2021年4月22日，该研究共纳入45例患者（索乐匹尼布vs.安慰剂：34 vs. 11），安慰剂组有7例患者分别接受了对应剂量的索乐匹尼布开放治疗。
该研究确定RP2D为300 mg QD。在0-8周治疗期，索乐匹尼布组最常见的≥3级治疗期不良事件（TEAE）为贫血（6% [2/34]）；其他≥3级TEAE均为单例报告；无TEAE导致治疗中止或死亡。在0-8周治疗期，索乐匹尼布的总有效率（至少一次血小板计数≥50×109/L的患者比例）高于安慰剂（33% [2/6]-69% [11/16] vs 9% [1/11])，其中索乐匹尼布300 mg QD组中，多数应答的患者在接受治疗1周后血小板计数即可达到一个峰值。在0-24周治疗期，随机至索乐匹尼布300 mg QD组的患者血小板计数维持稳定上升趋势，同时从安慰剂组转入索乐匹尼布组的患者在接受索乐匹尼布300 mg治疗后，血小板计数大幅增加。在0-24周治疗期，索乐匹尼布300 mg QD的总有效率为80%（16/20），持久有效率（最后6次计划访视中至少4次访视时血小板计数≥50×109/L的患者比例）为40%（8/20）。此外，亚组分析显示，索乐匹尼布300 mg QD组中，无论既往是否接受过重组人血小板生成素（TPO）或促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其总有效率和持久有效率均分别为80%和40%。
结果显示，索乐匹尼布100 mg-400 mg QD在中国ITP患者中表现出良好的耐受性。索乐匹尼布可快速起效，具有持久的临床活性，尤其在RP2D剂量300 mg QD组。该项研究揭示了Sky可作为ITP治疗的新靶点，为ITP多线治疗打开了思路，为前线（1线/2线）治疗应答不足的ITP患者提供了潜在的治疗方案。此外，正在进行的3期临床研究将为索乐匹尼布治疗中国ITP患者提供更多的证据。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血栓止血诊疗中心杨仁池主任为通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）刘晓帆副主任医师为第一作者，河南省肿瘤医院周虎主任医师及华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫主任医师为共同第一作者。该项目由和记黄埔医药（上海）有限公司发起，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）担任组长单位，与河南省肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、苏州大学第一附属医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、南昌大学第一附属医院、四川大学华西医院和广东省人民医院共同完成。
参考文献：
1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv2019; 3: 3829-66.
2. Lv Y, Shi H, Liu H, Zhou L. Current therapeutic strategies and perspectives in refractory ITP: What have we learned recently? Front Immunol 2022; 13: 953716.
3. Connell NT, Berliner N. Fostamatinib for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Blood 2019; 133: 2027-30.
4. Crowley MT, Costello PS, Fitzer-Attas CJ, et al. A critical role for Syk in signal transduction and phagocytosis mediated by Fcgamma receptors on macrophages. J Exp Med 1997; 186: 1027-39.
5. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al. Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo-controlled trials. Am J Hematol 2018; 93: 921-30.
6. Podolanczuk A, Lazarus AH, Crow AR, Grossbard E, Bussel JB. Of mice and men: an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk. Blood 2009; 113: 3154-60.